Leucemia limfocitară cronică: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi monitorizare Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinica

Leucemia limfocitară cronică: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi monitorizare Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up B. Eichhorst 1, T. Robak 2, E. Montserrat 3, P. Ghia 4, P. Hillmen 5, M. Hallek 6 și C. Buske 7, din partea Comitetului Ghidurilor ESMO* 1 Klinik I für Innere Medizin, Universität zu Köln, Köln, Germania; 2 Department of Hematology, Medical University of Lodz, Copernicus Memorial Hospital, Lodz, Polonia; 3 Institute of Hematology and Oncology, Department of Hematology, Hospital Clinic, University of Barcelona, Barcelona, Spania; 4 Department of Onco- Hematology and Division of Molecular Oncology, Università Vita-Salute San Raffaele, Fondazione Centro San Raffaele, IRCCS Istituto Scientifico San Raffaele, Milan, Italia; 5 Institute of Oncology, St James s University Hospital, Leeds, Marea Britanie; 6 Department I Internal Medicine, Center for Integrated Oncology Köln-Bonn, Center of Excellence on Cellular Stress Responses in Aging-Associated Diseases, University of Cologne, Köln; 7 Comprehensive Cancer Center Ulm, Institute of Experimental Cancer Research, University Hospital, Ulm, Germania incidență și epidemiologie Leucemia limfocitară cronică (LLC) este cea mai frecventă formă de leucemie din lumea occidentală, cu o incidenţă de 4,2:100 000/an. Incidenţa crește la >30:100 000/an la vârste >80 de ani. Vârsta mediană la momentul stabilirii diagnosticului este de 72 de ani. S-a raportat că aproximativ 10% dintre pacienţii cu LLC au vârsta sub 55 de ani. Există o susceptibilitate genetică moștenită pentru LLC, cu un risc crescut de până la 6-9 ori la membrii familiei pacienţilor cu LLC. diagnostic și biologie moleculară Diagnosticul de LLC este stabilit pe baza următoarelor criterii [1]: - Prezența în sângele periferic a 5000 de limfocite B monoclonale/µl. Clonalitatea limfocitelor B circulante trebuie să fie confirmată prin citometrie în flux. - Celulele leucemice de pe frotiul de sânge sunt, caracteristic, limfocite mici, mature, cu o bandă îngustă de citoplasmă și cu un nucleu dens fără nucleoli delimitaţi și cu cromatina parţial agregată. Pot fi observate limfocitele mari, atipice sau prolimfocite, dar acestea nu depășesc 55%. Celulele LLC exprimă antigenul CD5 și antigenele de suprafaţă ale celulei B CD19, CD20 și CD23. Caracteristic, nivelurile imunoglobulinelor de suprafaţă, ale CD20 și CD79b sunt reduse în comparaţie cu cele de pe celulele B normale. Fiecare clonă a celulelor leucemice exprimă în mod restrictiv fie tipul κ, fie tipul λ de lanţuri ușoare ale imunoglobulinelor. Alte tipuri de limfom care trebuie să fie diferenţiate de LLC sunt limfomul zonei marginale, limfomul limfoplasmocitar și limfomul cu celule de manta (LCM). Aceste celule tumorale exprimă antigene de suprafață pe celulele B, iar LCM exprimă de asemenea CD5, dar nu exprimă de obicei CD23. Pentru cazurile care exprimă CD23, colorațiile pentru ciclina D1 sau SOX11 și hibridizarea prin fluorescență in situ (FISH) pentru detecția translocației (11;14) sunt utile pentru stabilirea diagnosticului de LCM. FMC7 poate fi de asemenea folositor pentru diferențierea LLC de LCM, dar există de asemenea și cazuri de LLC cu status pozitiv pentru FMC7 (atipice). Limfomul zonei marginale sau limfomul limfoplasmocitar pot fi de asemenea diferențiate prin intermediul expresiei CD43 negative sau scăzute în comparație cu LLC. În clasificarea Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS), se consideră că limfomul limfocitic cu celulă mică (SLL, small lymphocytic lymphoma) și LLC reprezintă aceeași entitate. Diagnosticul de SLL necesită prezenţa limfadenopatiei și/ sau a splenomegaliei, cu un număr de limfocite B în sângele periferic care să nu depășească 5x10 9 /l. Celulele SLL prezintă același imunofenotip ca și celulele LLC. Dacă este posibil, diagnosticul de SLL trebuie să fie confirmat prin evaluarea histopatologică a unei biopsii *Adresă de corespondenţă: ESMO Guidelines Committee, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveția. mail: clinicalguidelines@esmo.org Aprobat de Comitetul Ghidurilor ESMO: August 2003, ultima actualizare August 2015. Această publicaţie înlocuiește versiunea publicată anterior Ann Oncol 2011; 22 (Suppl. 6): vi50 vi54. The Author 2015. Publicat de Oxford University Press în numele European Society for Medical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm contactați: journals.permissions@oup.com. Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, suppl. 1, 2017. Acest articol este o traducere a articolului Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat în Annals of Oncology 26 (Supplement 5): v78 v84, 2015 doi:10.1093/annonc/mdv303 86

Eichhorst et al. Tabelul 1. Investigaţii pentru diagnostic și stadializare Anamneză, examen fizic și status de performanţă Hemoleucogramă completă și formulă leucocitară Biochimie serică, inclusiv imunoglobuline serice și test direct la antiglobuline Teste citogenetice (FISH) pentru del(17p)/teste de genetică moleculară pentru mutația TP53 Puncţie-aspiraţie și biopsie medulară Serologie pentru hepatita B și C, CMV și HIV Evaluare înaintea tratamentului dintr-un ganglion limfatic. În absenţa limfadenopatiei, a organomegaliei, a citopeniei și a simptomelor clinice, prezenţa a <5000 de limfocite B monoclonale/μl este definită ca limfocitoză B monoclonală (LBM) [1], care poate fi detectată la 5% din pacienții cu hemoleucogramă normală [2]. Progresia la LLC apare în 1 2% dintre cazurile de LBM pe an [2]. stadializare şi evaluarea riscului Evaluarea răspunsului a Numai în cazul în care este indicată clinic. b Numai pentru confirmarea RC în cadrul studiilor clinice. FISH, hibridizare fluorescentă in situ; CMV, citomegalovirus; HIV, virusul imunodeficienţei umane; RC, răspuns complet Sunt recomandate următoarele examinări înainte de iniţierea oricărui tratament (Tabelul 1) [III, B] [1]: - Anamneză și examen fizic, inclusiv palparea atentă a tuturor regiunilor ganglionare, a splinei și a ficatului - Hemoleucogramă completă cu formulă leucocitară - Biochimie serică, inclusiv lactat dehidrogenaza (LDH), bilirubina, imunoglobulinele serice, testul direct la antiglobuline (DAT, direct antiglobulin test) - Înainte de chimio-imunoterapie sau de transplantul alogenic de celule stem (allotcs), trebuie să fie evaluat statusul infecţiilor relevante [hepatită B și C, citomegalovirus (CMV), virusul imunodeficienţei umane (HIV)] pentru a evita reactivarea virusului. - FISH pentru detecția deleției cromozomului 17 [del (17p)] ce afectează expresia proteinei tumorale p53 și în absența geneticii moleculare del(17p) pentru detecția mutației genei TP53 (cel puțin exonii 4 10, eventual exonii 2 11) [III, A] [3]. Sunt dezirabile următoarele examinări suplimentare înainte de iniţierea tratamentului[iii, B] [1]: a b Tabelul 2. Sistemele de stadializare pentru leucemia limfocitară cronică (LLC) Stadiul Definiţie Supravieţuirea mediană Sistemul Binet Binet A Hb 10,0 g/dl, trombocite 100x10 9 /l, <3 regiuni cu ganglioni >10 ani limfatici Binet B Hb 10,0 g/dl, trombocite 100x10 9 /l, 3 regiuni cu ganglioni >8 ani limfatici Binet C Hb <10,0 g/dl, trombocite <100x10 9 /l 6,5 ani Sistemul Rai Risc scăzut Rai 0 Limfocitoză >15x10 9 /l >10 ani Risc intermediar Rai I Limfocitoză și limfadenopatie >8 ani Rai II Limfocitoză și hepatomegalie și/sau splenomegalie cu/ fără limfadenopatie Risc înalt Rai III Limfocitoză și Hb <11,0 g/dl cu/fără limfadenopatie/organomegalie 6,5 ani Rai IV Limfocitoză și trombocite <100x10 9 /l cu/ fără limfadenopatie/ organomegalie Duratele supravieţuirii generale incluse în acest tabel au fost adaptate și s-au schimbat pe parcursul ultimilor 30 de ani [7]. Regiunile limfoide Binet includ: limfadenopatie fie unilaterală, fie bilaterală la nivel (1) cervical (2) axilar (3) inghinal (4) splenic (5) hepatic Hb, hemoglobină. - Deși biopsia măduvei osoase nu este necesară pentru stabilirea diagnosticului, efectuarea acesteia este recomandată pentru evaluarea în scop diagnostic a citopeniilor incerte sau FISH sau genetică moleculară dacă limfocitoza din sângele periferic nu permite o imunofenotipare adecvată - O analiză extinsă FISH este recomandată înainte de începerea terapiei deoarece detecția anomaliilor citogenetice suplimentare [del(11q) sau trisomia 12] poate avea consecințe terapeutice - Analiza moleculară pentru detecția statusului mutației regiunii variabile din lanțul greu al imunoglobulinelor (IGHV) și pentru o mai bună estimarea a duratei de răspuns - Examinările imagistice prin intermediul tomografiei computerizate (CT) pot fi folositoare pentru evaluarea încărcăturii tumorale sau pentru a determina cauza simptomelor neclare la pacienții individuali, dar nu trebuie utilizate în mod general la pacienții asimptomatici sau pentru stadializarea clinică. În plus, examinarea prin CT poate fi utilă pentru evaluarea la momentul inițial și la momentul finalizării studiilor clinice [III, C]. În locul acesteia, la pacienții vârstnici, poate fi luată în considerare ecografia abdominală. 87

Leucemia limfocitară cronică: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi monitorizare Sunt utilizate două sisteme de stadializare clinică pentru aprecierea supraviețuirii mediane (Tabel 2) [4, 5]. În Europa, cel mai frecvent utilizat este sistemul de stadializare Binet, pe când în Statele Unite, sistemul Rai este cel mai frecvent aplicat. Ambele sisteme de stadializare, Binet și Rai, descriu trei grupuri de pacienți cu prognostic diferit (Tabelul 2) [4, 5]. Datorită noilor opţiuni terapeutice disponibile, s-a înregistrat o îmbunătățire a supravieţuirii globale (SG) a pacienţilor cu stadii avansate ale bolii [6]. Sunt disponibili markeri suplimentari de prognostic pentru aprecierea prognosticului pacienţilor cu LLC, în special pentru stadiile timpurii ale bolii [7, 8]. Pacienţii cu o del(17p) detectabilă sau cu o mutaţie a genei TP53 (~5% la momentul diagnosticului și până la 10% la inițierea tratamentului) au cel mai nefavorabil prognostic, cu o SG mediană de 2 5 ani. Prognosticul nefavorabil anterior al pacienților cu del(11q) (~20%) a fost îmbunătăţit prin chimio-imunoterapia cu FCR (fludarabină, ciclofosfamidă și rituximab) [9]. Mutațiile genelor descrise mai recent, precum NOTCH1, SF3B1, MYD88 sau BIRC3 [10] pot anticipa de asemenea un prognostic nefavorabil în absența deleției/ mutației TP53 [11, 12], dar impactul clinic al acestora necesită investigații ulterioare [III, C]. Deoarece clonele leucemice pot evolua, analiza FISH și a mutației TP53 trebuie să fie repetate înaintea administrării tratamentului pentru boala recidivată [III, B] [13]. Aproximativ 50% dintre pacienţii cu LLC prezintă un status IGHV (immunoglobulin heavy chain variable - regiunea variabilă a lanţului greu al imunoglobulinelor) fără mutaţii [14, 15]. Celulele LLC cu status IGVH fără mutații prezintă o instabilitate genetică crescută, cu un risc crescut de a dobândi mutații genetice nefavorabile. Acest grup de pacienţi prezintă o durată semnificativ mai scurtă a SG și o perioadă mai scurtă până la intervenţia terapeutică. Expresia CD38 și cea a ZAP70 par a fi corelate într-o anumită măsură cu statusul mutaţiilor IGHV, dar nu influențează metodele de tratament și, prin urmare, nu sunt necesare [III, C]. tratamentul bolii în stadiu precoce Stadiile Binet A și B fără boală activă; Rai 0, I și II fără boală activă Studiile anterioare au demonstrat că tratamentul precoce cu agenţi chimioterapeutici nu determină avantaje în privinţa supravieţuirii la pacienţii cu LLC în stadii precoce [16]. Tratamentul standard al pacienţilor cu stadii precoce ale bolii este reprezentat de o strategie de supraveghere și așteptare [I, A]. Hemoleucograma și examenul clinic trebuie să fie efectuate la fiecare 3 12 luni. Din cauza lipsei studiilor clinice, nu poate fi oferită nicio recomandare bazată pe dovezi pentru tratamentul SLL localizat, în stadiu precoce [I, A]. tratamentul bolii în stadiu avansat Stadiile Binet A și B cu boală activă sau stadiul Binet C; Rai 0 II cu boală activă sau Rai III IV indicații terapeutice. Tratamentul trebuie să fie inițiat numai în cazul pacienţilor cu boală activă, simptomatică. Următoarele elemente definesc boala activă: simptome de tip B semnificative, citopenii care nu sunt determinate de fenomene autoimune și simptome sau complicaţii determinate de limfadenopatie, splenomegalie sau hepatomegalie, timpul de dublare a numă- Diagnostic confirmat de LLC/SLL SLL sau LLC în stadiu precoce (Binet A/B) cu boală activă sau în stadiu avansat (Binet C) SLL sau LLC în stadiu precoce (Binet A/B) fără boală activă del(17p) sau mutație TP53 fără del(17p) sau mutație TP53 Așteptare vigilentă până devine simptomatic cu stare fizică mai puțin bună inhibitor BCR (/-R) cu stare fizică bună - inhibitor BCR (/-R), se ia în considerare alotcsh în remisiune cu stare fizică mai puțin bună Clb anticorp anti CD20 cu stare fizică bună FCR (BR poate fi luat în considerare la pacienții în stadiu precoce cu stare fizică bună cu istoric medical de infecții) Figura 1 Tratamentul de linia întâi. LLC - Leucemia limfocitară cronică; SLL, limfomul limfocitic cu celulă mică; BCR, receptorul celulei B; R, rituximab; allotcsh, transplant alogenic cu celule stem hematopoietice; FCR, fludarabină, ciclofosfamidă și rituximab; BR, bendamustină plus rituximab; Clb, clorambucil 88

Eichhorst et al. rului de limfocite <6 luni (numai la pacienţii cu mai mult de 30G limfocite/l), precum și anemie și/sau trombocitopenie autoimună cu răspuns slab la terapiile convenţionale [I, A]. Prezența del(17p) sau a mutației TP53 fără condițiile mai sus menționate nu reprezintă o indicație pentru tratament. tratamentul de linia întâi. La pacienții cu o stare fizică bună (activi fizic, fără probleme majore de sănătate, cu funcţie renală normală) fără deleții/mutații la nivelul TP53, FCR reprezintă terapia standard de linia întâi: a fost demonstrată o îmbunătăţire a supravieţuirii după acest regim de chimioimunoterapie de linia întâi (Figura 1) [I, A] [9]. Combinaţiile bazate pe alţi analogi purinici, de exemplu cladribină [17] sau pentostatin [18] au demonstrat un nivel similar de activitate, însă nu se știe dacă acestea pot înlocui fludarabina din regimul FCR [II, B]. La pacienții în stare fizică bună, dar vârstnici, FCR s-a dovedit a fi asociat cu o rată crescută de infecții severe atunci când este comparat cu bendamustină plus rituximab (BR) [19]. Prin urmare, la acest grup de pacienți, poate fi luată în considerare terapia cu BR, deși aceasta determină mai puține remisiuni complete decât FCR [I, B]. Prin urmare, sunt necesare mai multe studii pentru evaluarea BR ca terapie de linia întâi la pacienții cu stare fizică bună, dar vârstnici. La pacienţii cu comorbidităţi relevante, care sunt de obicei vârstnici, dar fără deleție/mutație TP53, combinația clorambucil plus un anticorp anti-cd20 (rituximab, ofatumumab sau obinutuzumab) prelungește supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) comparativ cu monoterapia și, prin urmare. reprezintă abordarea terapeutică standard [I, A] [20, 21]. Într-un studiu clinic comparativ direct care a utilizat combinații pe bază de clorambucil, anticorpul de tip II obinutuzumab a fost superior anticorpului de tip I rituximab în privința SFP, a remisiunii complete (RC) a bolii și a remisiunii traduse prin statusul negativ (negativarea) al bolii minime reziduale (BMR). Pacienții cu deleții/mutații TP53 prezintă un prognostic nefavorabil chiar și după terapia cu FCR [9]. Prin urmare, este recomandat ca pacienții cu deleții/mutații TP53 să fie tratați cu inhibitori noi (ibrutinib, idelalisib și rituximab) în linia întâi de tratament și în contextul recidivei [V, A]. Pentru pacienții cu stare fizică bună care au răspuns la tratamentul cu inhibitori, poate fi luat în considerare transplantul alogenic cu celule stem hematopoietice (TCSH), ținând cont de factorii de risc individuali sau asociați transplantului [III, B] [22]. Terapia de întreținere la pacienții cu LLC cu risc înalt de recădere poate avea anumite beneficii, dar nu poate fi recomandată în general. tratamentul bolii recăzute și refractare. Ca și în cazul terapiei de linia întâi, tratamentul bolii recăzute trebuie să fie inițiat doar la pacienții simptomatici. Mulți pacienți cu LLC recidivată, dar asimptomatici pot fi urmăriți pentru o perioadă lungă de timp, fără terapie. Tratamentul de linia întâi poate fi repetat dacă recăderea sau progresia bolii apar la cel puţin 24 36 luni după chimioimunoterapie și dacă au fost excluse delețiile/mutațiile TP53 [III, B]. Dacă recidiva apare în intervalul de 24 36 de luni după chimio-imunoterapie sau dacă boala nu răspunde la terapiile de linia întâi, regimul terapeutic trebuie să fie schimbat. LLC/SLL recăzute care necesită tratament sau LLC/SLL refractare Recădere în termen de 24-36 luni de la inițierea chimioterapiei sau boală refractară Recădere după 24-36 luni de la inițierea chimioterapiei cu stare fizică mai puțin bună studiu clinic, inhibitor de BCR (/-R), (BR sau FCR-lite pot fi luate în considerare dacă nu sunt prezente del(17p) sau mutații TP53) cu stare fizică bună studiu clinic, inhibitor de BCR (/-R), se ia în considerare alotcsh în remisiune del(17p) sau mutație TP53 se continuă după cum e descris în cazul recăderii precoce fără del(17p) sau mutație TP53 cu stare fizică mai puțin bună studiu clinic, se repetă tratamentul de linia întâi sau se schimbă tratamentul cu BR, inhibitor de BCR (/-R) cu stare fizică bună - studiu clinic, se repetă tratamentul de linia întâi sau se schimbă tratamentul cu BR/FCR, inhibitor de BCR (/-R) Figura 2 Tratamentul recidivei. LLC - Leucemia limfocitară cronică; SLL, limfomul limfocitic cu celulă mică; BCR, receptorul celulei B; R, rituximab; BR, bendamustină plus rituximab; FCR, fludarabină, ciclofosfamidă și rituximab; allotcsh, transplant alogenic cu celule stem hematopoietice; 89

Leucemia limfocitară cronică: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi monitorizare Opțiunile terapeutice includ [III, B]: - Antagoniști BCL2 în monoterapie sau în combinație în cadrul unui studiu clinic - Inhibitorul tirozin kinazei Bruton - ibrutinib [23] - Inhibitorul PI3K idelalisib în combinație cu rituximab [24] Alte combinații cu chimio-imunoterapia trebuie să fie administrate doar dacă deleția/mutația TP53 a fost exclusă (Figura 2). Pacienții care nu prezintă nici răspuns, nici progresia bolii în urma terapiei cu inhibitori ai kinazelor pot fi trecuți pe un alt inhibitor al kinazelor sau pe antagoniști BCL2, atunci când aceștia sunt disponibili (în funcție de studiile clinice). Pacienții cu stare fizică bună care ating a doua remisiune în urma terapiei cu al doilea inhibitor trebuie să beneficieze de TCSH alogenic [V, B] [22]. rolul transplantului cu celule stem hematopoietice. Transplantul autolog cu celule stem nu este util în LLC [I, A] [25]. Un allotcs trebuie să fie luat în considerare la pacienții care prezintă și/sau cu del(17p) sau mutația TP53 și care au obținut remisiunea cu inhibitorii kinazei sau antagoniștii BCL2, după recidiva precoce în urma chimioterapiei. În această situație, tratamentul de lungă durată cu inhibitori reprezintă o opțiune alternativă. Decizia trebuie să se bazeze pe riscul asociat transplantului și bolii (de exemplu disponibilitatea unui donator compatibil, vârsta pacientului și comorbiditățile și răspunsul la tratament) și pe preferințele pacientului, după o discuție atentă asupra riscurilor și beneficiilor unui transplant alogenic [22]. La pacienții care nu au răspuns la multiple linii terapeutice, trebuie să fie luat în considerare transplantul medular alogenic [III, B]. tratamentul complicațiilor LLC. Tratamentul pacienților cu citopenie autoimună trebuie să fie efectuat în conformitate cu precizările,,conferinței de consens pentru ghidurile ESMO privind limfomul malign: LLC [26]. Majoritatea pacienţilor cu citopenie autoimună răspund la corticosteroizi [III, B]. În cazul pacienţilor care nu răspund la corticosteroizi, administrarea rituximab poate reprezenta o opțiune terapeutică rezonabilă înainte de splenectomie [III, B]. În cazul pacienţilor cu citopenie imună rezistentă, este recomandat tratamentul LLC subiacente. Infecțiile reprezintă o complicație frecventă la pacienții cu LLC; prin urmare, utilizarea agenților imunosupresori, cum ar fi corticosteroizii, trebuie să fie limitată la un minimum posibil. Utilizarea profilactică a imunoglobulinelor pe cale sistemică nu are un impact asupra SG [27, 28] și este recomandată numai la pacienții cu hipogamaglobulinemie severă și infecții repetate [I, A]. Profilaxia antibiotică și antivirală trebuie să fie utilizată la pacienții cu infecții recurente și/sau cu un risc foarte mare de a dezvolta infecții (de exemplu profilaxia împotriva pneumocystis cu cotrimoxazol pe parcursul tratamentului cu chimio-imunoterapii pe bază de analogi purinici sau bendamustină) [IV, B]. În stadiile precoce ale LLC se recomandă vaccinarea antipneumococică, precum și vaccinarea împotriva gripei sezoniere [IV, B]. 90 evaluarea răspunsului. Evaluarea răspunsului include o examinare fizică atentă și o hemoleucogramă. Poate fi efectuată o biopsie medulară pentru a defini RC [III, B] [1]. Pot fi efectuate radiografie toracică și ecografie sau CT abdominală pentru evaluarea răspunsului dacă acestea erau anormale înaintea terapiei [IV, C] [1]. Detectarea bolii minime reziduale (BMR) prin citometrie în flux cu patru culori are un impact puternic asupra prognosticului [29, 30]. Pacienţii care prezintă negativarea BMR după terminarea tratamentului prezintă o durată mai lungă a răspunsului și, de asemenea, o supravieţuire mai îndelungată. Consecințele clinice suplimentare ale pozitivității BMR după terapie rămân neclare cu excepția pacienților aflați după un transplant alogenic, unde un semnal pozitiv al BMR poate declanșa reducerea terapiilor imunosupresoare sau începerea terapiei de menținere anti-leucemice. Prin urmare, analiza BMR nu este recomandată în general pentru monitorizarea post-tratament în afara studiilor clinice. medicină personalizată Principiile medicinei personalizate sau medicinei de precizie în LLC au rămas într-o anumită măsură neclare. Există dovezi ample că evaluarea completă a factorilor de prognostic în stadiile precoce ale LLC îmbunătățește aprecierea prognosticului individual [7]. Cu toate acestea, adesea, o investigație completă în scop prognostic nu are consecințe clinice. Prin urmare, evaluarea inițială a pacientului cu LLC poate fi efectuată prin intermediul unui set limitat de parametri (a se vedea mai sus). În schimb, o investigație genetică completă trebuie să fie efectuată atunci când LLC devine simptomatică și necesită tratament. În această situație, aberațiile genetice, cum sunt mutațiile TP53, influențează alegerea terapiei (a se vedea mai sus). În plus, starea fizică și comorbiditățile pacientului (după cum sunt evaluate, de exemplu prin utilizarea scalei de evaluare a bolii cumulative [31]) pot influența alegerea terapiei. monitorizare și implicații pe termen lung LLC este o boală incurabilă. Prin urmare, se recomandă supravegherea și urmărirea pe toată durata vieții pentru toți pacienții. Urmărirea pacienţilor asimptomatici trebuie să includă o hemoleucogramă și palparea ganglionilor limfatici, a ficatului și a splinei la fiecare 3 12 luni în funcție de dinamica dezvoltării leucemice. Trebuie să fie acordată o atenţie specială apariţiei citopeniei autoimune. În plus, pacienţii cu LLC au un risc de 2-7 ori mai mare de a dezvolta afecţiuni maligne secundare (majoritatea tumori solide, dar și sindroame mielodisplazice secundare sau leucemia mieloblastică acută). Transformarea într-un limfom difuz cu celule B mari (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma) sau limfom Hodgkin (LH) are loc la 2 15% dintre pacienţii cu LLC pe parcursul bolii. Diagnosticul trebuie să fie confirmat prin examenul histopatologic al ganglionului limfatic (biopsie sau excizie). O tomografie prin emisie de pozitroni tomografie computerizată (PET-CT) poate fi utilă pentru a orienta biopsia [IV, C]. Transformarea LLC în limfom Hodgkin reprezintă o entitate separată, în care chimioterapia convențională pentru LH oferă adesea remisiuni de durată. Transformarea LLC în DLBCL este numită transformarea Richter (TR) și prezintă de obicei un prognostic foarte nefavorabil, cu excepția DLBCL de novo neînrudit din punct de vedere clonal. Schemele de tratament pentru TR include terapii utilizate în DLBCL cum ar fi ritu-

Eichhorst et al. Tabelul 3. Nivelurile de evidență și gradele de recomandare (adaptat după Infectious Diseases Society of America- United States Public Health Service Grading System a ) Nivelurile de evidență I Evidenţe din cel puţin un studiu mare, randomizat, controlat, cu calitate metodologică bună (potenţial scăzut de eroare sistematică) sau din meta-analizele unor studii randomizate bine efectuate fără heterogenitate II Studii randomizate mici sau studii randomizate mari cu o suspiciune de eroare sistematică (calitate metodologică mai redusă) sau meta-analizele acestor studii sau ale unor studii cu heterogenitate demonstrată III Studii de cohortă prospective IV Studii de cohortă retrospective sau studii caz-control V Studii fără grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile experților Gradele de recomandare A Evidenţe solide ale eficacităţii cu un beneficiu clinic substanţial, puternic recomandat B Evidențe puternice sau moderate ale eficacității, dar cu un beneficiu clinic limitat, în general recomandat C Evidenţe insuficiente ale eficacităţii sau beneficiul nu depășește riscul sau dezavantajele (evenimente adverse, costuri ), opţional D Evidenţe moderate împotriva eficacităţii sau ale unor rezultate nefavorabile, în general nerecomandat E Evidenţe puternice împotriva eficacităţii sau ale unor rezultate nefavorabile, nu este niciodată recomandat a Cu permisiunea Infectious Diseases Society of America [32]. ximab plus CHOP (ciclofosfamidă, vincristină, doxorubicină și dexametazonă). Schemele de tratament mai intense, cum ar fi rituximab plus hyper CVAD (ciclofosfamidă, vincristină, doxorubicină și dexametazonă alternativ cu metotrexat și citarabină) sau OFAR (oxaliplatină, fludarabină, citarabină și rituximab) nu s-au dovedit a induce rezultate mai bune decât R-CHOP (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și prednisolon) [IV, B]. Durata de răspuns din TR este de obicei scurtă, iar un TCSH alogenic trebuie să fie recomandat la toți pacienții cu DLBCL înrudit clonal cu un donator disponibil și stare fizică suficient de bună [IV, B]. metodologie Aceste ghiduri de practică clinică au fost elaborate conform procedurilor standard de operare ESMO pentru dezvoltarea de ghiduri de practică clinică. Literatura relevantă a fost selectată de către autorii experți. Nivelurile de evidență și gradele de recomandare au fost aplicate utilizând sistemul prezentat în tabelul 3. Afirmațiile fără grade alocate au fost considerate practică clinică standard justificată de către experți și de corpul profesoral ESMO. Acest manuscris a fost supus unui proces de revizuire anonimă. conflicte de interese BE a raportat onorarii din partea Celgene, Gilead, GlaxoSmithKline, Janssen, Mundipharma și Roche și a primit granturi de cercetare din partea Mundipharma și Roche. TR a raportat onorarii din partea Roche și Janssen și granturi de cercetare din partea Roche, Janssen, GlaxoSmithKline, Pharmacyclics și Gilead. EM a raportat onorarii din partea Janssen, Pharmacyclics și Pfizer. PG a raportat onorarii din partea Abbvie, Gilead, Pharmacyclics, Janssen, Boehringer Ingelheim, Roche Italia, Celgene, Merck și granturi de cercetare din partea GlaxoSmithKline, Gilead și Roche. MH a raportat onorarii pentru consultanță și activități de speaker din partea Abbvie, Celgene, Gilead, GlaxoSmithKline, Janssen, Mundipharma și Roche și a primit granturi de cercetare din partea Mundipharma, Janssen, Abbvie și Roche. CB a raportat onorarii din partea Roche, Pfizer, Celgene, Pharmacyclics și Janssen și granturi de cercetare din partea Roche și Janssen. PH nu a declarat posibile conflicte de interes. bibliografie 1. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute- Working Group 1996 guidelines. Blood 2008; 111: 5446 5456. 2. Rawstron AC, Bennett FL, O Connor SJ et al. Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2008; 359: 575 583. 3. Baliakas P, Hadzidimitriou A, Sutton LA et al. Recurrent mutations refine prognosis in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2015; 29: 329 336. 4. Binet JL, Auquier A, Dighiero G et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981; 48: 198 206. 5. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP et al. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975; 46: 219 234. 6. Abrisqueta P, Pereira A, Rozman C et al. Improving survival in patients with chronic lymphocytic leukemia (1980 2008): the Hospital Clinic of Barcelona experience. Blood 2009; 114: 2044 2050 7. Pflug N, Bahlo J, Shanafelt TD et al. Development of a comprehensive prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2014; 124: 49 62. 8. Döhner H, Stilgenbauer S, Benner A et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000; 343: 1910 1916. 9. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukemia: a randomised, open-label, phase III trial. Lancet 2010; 376: 1164 1174. 10. Wang L, Lawrence MS, Wan Y et al. SF3B1 and other novel cancer genes in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2011; 365: 2497 2506. 11. Stilgenbauer S, Schnaiter A, Paschka P et al. Gene mutations and treatment outcome in chronic lymphocytic leukemia: results from the CLL8 trial. Blood 2014; 123: 3247 3254. 12. Villamor N, Conde L, Martinez-Trillos A et al. NOTCH1 mutations identify a genetic subgroup of chronic lymphocytic leukemia patients with high risk of transformation and poor outcome. Leukemia 2013; 27: 1100 1106. 13. Landau DA, Carter SL, Stojanov P et al. Evolution and impact of subclonal mutations in chronic lymphocytic leukemia. Cell 2013; 152: 714 726. 14. Damle RN, Wasil T, Fais F et al. Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999; 94: 1840 1847. 15. Hamblin TJ, Orchard JA, Ibbotson RE et al. CD38 expression and immunoglobulin variable region mutations are independent prognostic variables in chronic lymphocytic leukemia, but CD38 expression may vary during the course of the disease. Blood 2002; 99: 1023 1029. 16. Dighiero G, Maloum K, Desablens B et al. Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 1998; 338: 1506 1514. 17. Robak T, Jamroziak K, Gora-Tybor J et al. Comparison of cladribine plus cyclophosphamide with fludarabine plus cyclophosphamide as first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia: a phase III randomized study by the Polish Adult Leukemia Group (PALG-CLL3 Study). J Clin Oncol 2010; 28: 1863 1869. 91

Leucemia limfocitară cronică: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi monitorizare 18. Kay NE, Geyer SM, Call TG et al. Combination chemoimmunotherapy with pentostatin, cyclophosphamide, and rituximab shows significant clinical activity with low accompanying toxicity in previously untreated B chronic lymphocytic leukemia. Blood 2007; 109: 405 411. 19. Eichhorst B, Fink AM, Busch R et al. Frontline chemoimmunotherapy with fludarabine (F), cyclophosphamide (C), and rituximab (R) (FCR) shows superior efficacy in comparison to bendamustine (B) and rituximab (BR) in previously untreated and physically fit patients ( pts) with advanced chronic lymphocytic leukemia (CLL): final analysis of an international, randomized study of the German CLL Study Group (GCLLSG) (CLL10 Study). Blood 2014; 124: Abstract 19. 20. Goede V, Fischer K, Busch R et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 2014; 370: 1101 1110. 21. Hillmen P, Robak T, Janssens A et al. Ofatumumab chlorambucil versus chlorambucil alone in patients with untreated chronic lymphocytic leukemia (CLL): results of the phase III study complement 1 (OMB110911). Blood 2013; 122: Abstract 528. 22. Dreger P, Schetelig J, Andersen N et al. Managing high-risk CLL during transition to a new treatment era: stem cell transplantation or novel agents? Blood 2014; 124: 3841 3849. 23. Byrd JC, Brown JR, O Brien S et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med 2014; 371: 213 223. 24. Furman RR, Sharman JP, Coutre SE et al. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2014; 370: 997 1007. 25. Brion A, Mahé B, Kolb B et al. Autologous transplantation in CLL patients with B and C Binet stages: final results of the prospective randomized GOELAMS LLC 98 trial. Bone Marrow Transplant 2012; 47: 542 548. 26. Ghielmini M, Vitolo U, Kimby E et al. ESMO Guidelines consensus conference on malignant lymphoma 2011 part 1: diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma (FL) and chronic lymphocytic leukemia (CLL). Ann Oncol 2013; 24: 561 576. 27. Intravenous immunoglobulin for the prevention of infection in chronic lymphocytic leukemia. A randomized, controlled clinical trial. Cooperative Group for the Study of Immunoglobulin in Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 1988; 319: 902 907. 28. Raanani P, Gafter-Gvili A, Paul M et al. Immunoglobulin prophylaxis in chronic lymphocytic leukemia and multiple myeloma: systematic review and metaanalysis. Leuk Lymphoma 2009; 50: 764 772. 29. Moreton P, Kennedy B, Lucas G et al. Eradication of minimal residual disease in B- cell chronic lymphocytic leukemia after alemtuzumab therapy is associated with prolonged survival. J Clin Oncol 2005; 23: 2971 2979. 30. Bottcher S, Ritgen M, Fischer K et al. Minimal residual disease quantification is an independent predictor of progression-free and overall survival in chronic lymphocytic leukemia: a multivariate analysis from the randomized GCLLSG CLL8 trial. J Clin Oncol 2012; 30: 980 988. 31. Extermann M, Overcash J, Lyman GH et al. Comorbidity and functional status are independent in older cancer patients. J Clin Oncol 1998; 16: 1582 1587. 32. Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2001; 33: 139 144. 92