Limfoamele periferice cu celule T (peripheral T-cell lymphomas): Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare Peripher

Limfoamele periferice cu celule T (peripheral T-cell lymphomas): Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare Peripheral T-cell lymphomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up F. d Amore 1, P. Gaulard 2, L. Trümper 3, P. Corradini 4, W.-S. Kim 5, L. Specht 6, M. Bjerregaard Pedersen 1 și M. Ladetto 7, din partea Comitetului Ghidurilor ESMO* 1 Department of Hematology, Aarhus University Hospital, Aarhus, Danemarca; 2 Department of Pathology, Hôpital Henri Mondor, Créteil, Franța; 3 Department of Hematology and Oncology, Georg August University, Göttingen, Germania; 4 Department of Hematology, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, University of Milan, Milano, Italia; 5 Department of Medicine, Division of Hematology-Oncology, Samsung Medical Center, Seoul, Coreea; 6 Department of Oncology and Hematology, Rigshospitalet, University of Copenhagen, Copenhaga, Danemarca; 7 Divisione di Ematologia, Azienda Ospedaliera Santi Antonio e Biagio e Cesare Arrigo, Alessandria, Italia introducere Ghidurile prezente acoperă subtipurile sistemice de limfoame periferice cu celule T (peripheral T-cell lymphomas, PTCL) primar ganglionare și primar extraganglionare. Ghidurile ESMO pentru limfoamele cutanate primare cu celule T sunt publicate separat [1]. Subtipurile de PTCL primar leucemice (leucemia prolimfocitară cu celule T, leucemia limfocitară cu celule T mari granulare, leucemia/limfomul cu celule T a adultului și leucemia agresivă cu celule NK) nu sunt acoperite de ghidurile prezente. PTCL primare ganglionare includ PTCL fără alte specificații (PTCL-not otherwise specified, PTCL-NOS), limfomul anaplazic cu celule mari (anaplastic large-cell lymphoma, ALCL), cu ambele statusuri ale proteinei de fuziune - ALCL pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (anaplastic lymphoma kinase positive, ALCL ALK+) și ALCL negativ pentru kinaza limfomului anaplazic (anaplastic lymphoma kinase negative, ALCL ALK ) - și limfomul angioimunoblastic cu celule T (angioimmunoblastic T-cell lymphoma, AITL). Subti- purile primar extraganglionare ale PTCL acoperite de ghidurile prezente cuprind limfomul cu celule T asociat enteropatiei (enteropathy-associated T-cell lymphoma, EATL), limfomul extraganglionar cu celule natural killer/ celule T (extraganglionar natural killer/t-cell lymphoma, ENKTCL) și limfomul hepatosplenic cu celule T (hepatosplenic T-cell lymphoma, HSTCL). epidemiologie PTCL sunt afecțiuni limfoproliferative maligne mai puțin frecvente și heterogene, cu originea la nivelul celulelor T post-timice (periferice) sau al celulelor natural killer (NK) mature. Acestea reprezintă 10% 15% din toate limfoamele non-hodgkin. Subtipurile ganglionare sunt cele mai frecvente la pacienții de rasă albă (>80% din PTCL în Europa, PTCL-NOS 34%, AITL 28%, ALCL ALK+ 6%, ALCL ALK 9%) [2]. În Asia, incidența PTCL este mai mare datorită apariției endemice a ENKTCL asociat virusului Epstein-Barr (EBV) (44% din PTCL din Asia * Adresă de corespondenţ ă : ESMO Guidelines Committee, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveția. E-mail: clinicalguidelines@esmo.org Aprobat de Comitetul Ghidurilor ESMO: Iunie 2015. The Author 2015. Publicat de Oxford University Press în numele European Society for Medical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugă m contactați: journals.permissions@oup.com. Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, Suppl. 1, 2017. Acest articol este o traducere a articolului Peripheral T-cell lymphomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat în Annals of Oncology 26 (Supliment 5): v108 v115, 2015. doi:10.1093/annonc/mdv201. 53

d Amore et al. Tabelul 1. Subtipurile PTCL ganglionare și extraganglionare celula de origine și fenotipul asociat (adaptat după [9]) Entitatea PTCL Caracteristici imunofenotipice TCR Celula presupusă de origine Ganglionare PTCL-NOS CD4>CD8, frecvent pierderea antigenului (CD5, CD7), CD30+/, CD56+/, caracteristici ale subsetului FTH, granule citotoxice+/ AITL CD4+, CD10+/, BCL+/, CXCL13+, PD1+, ICOS+/, SAP+/, CCR5+/, hiperplazia FDC, blaști de tip B EBV+ ALCL ALK+ ALK+, CD30+, EMA+, CD25+, granule citotoxice+, CD4+/, CD3+/ ALCL ALK- ALK, CD30+, EMA+, CD25+, granule citotoxice+, CD4+/, CD3+/ αβ, rar γδ αβ αβ αβ Variabilă, majoritatea celule T-helper FTH Celule T citotoxice Celule T citotoxice Extraganglionare EATL, tipul 1 CD8(+)/, CD56, HLA-DQ2/DQ8 αβ Celule T intra-epiteliale (αβ), enteropatie preexistentă EATL, tipul 2 CD8+, CD56+, HLA-DQ2/DQ8 γδ sau αβ Celule T intra-epiteliale sau NK, fără enteropatie pre-existentă NKTCL HSTCL CD2+, CD56+, CD3 de suprafață, CD3ε+ citoplasmatic, gr B+, TIA-1+, perforina+, EBV+, LMP1 CD3+, CD56+/, CD4, CD8+/, CD5, TIA1+, gr M+, gr B, perforina TCR în configurația liniei germinale, rar αβ sau γδ γδ, rar αβ NK, rar celule T citotoxice Celule T citotoxice ale sistemului imun înnăscut PTCL, limfoame periferice cu celule T; PTCL-NOS, PTCL fără alte specificații; AITL, limfomul angioimunoblastic cu celule T; ALCL ALK+, limfom anaplazic cu celulă mare - kinaza limfomului anaplazic pozitivă; ALCL ALK-, ALCL - kinaza limfomului anaplazic negativă; EATL, limfom cu celulă T asociat enteropatiei; NKTCL, limfom cu celule natural killer/celule T; HSTCL, limfomul hepatosplenic cu celule T; FTH, T helper folicular; FDC, celula dendritică foliculară; EMA, antigen membranar epitelial; HLA, antigenul leucocitar uman; EBV, virus Epstein-Barr; TCR, receptorul celulei T; NK, natural killer. să ofere suficient material pentru fixarea eșantioanelor în formalină (formol). Conform clasificării OMS (2008), distincția dintre diferitele entități PTCL necesită integrarea datelor obținute din tabloul clinic, morfologie, imunohistochimie, citometrie în flux, citogenetică, și biologie moleculară [3]. În PTCL, indicația naturii neoplazice a unei anumite populații de celule T este bazată pe (i) morfologie, (ii) fenotipul aberant al celulei T și (iii) rearanjarea clonală a genelor pentru receptorul celulei T (TCR, T-cell receptor) (genotipurile αβ comparativ cu γδ) [9]. Tabelul 1 sintetizează imunofenotiparea entităților PTCL incluse în ghidurile prezente împreună cu caracteristicile lor de rearanjare a TCR și celula de origine presupusă. Există din ce în ce mai multe dovezi care indică faptul că informațiile despre TCR și celula de origine joacă un rol important atât în biologia tumorală, cât și în comportamentul clinic, ceea ce subliniază relevanța clinică a acestora în condițiile creșterii numărului de opțiuni terapeutice țintite. TIA1, granzima B și perforina sugerează un profil citotoxic, care poate implica un comportament clinic mai agresiv în PTCL-NOS [10]. Prezența a cel puțin trei dintre următorii markeri: CD10, Bcl6, CXCL13, PD1, SAP, ICOS, și CCR5 sugerează o celulă de origine T helper foliculară (follicular T-helper, FTH) [9, 11, 12]. Deși celulele FTH sunt considerate a fi celula de origine în AITL, acest diagnostic trebuie să se bazeze și pe parametrii morfologici, cum ar fi hipercu excepția Japoniei, unde există o frecvență relativ mai mare a leucemiei/limfomului cu celule T a adultului) [2]. EATL este mai frecvent în Europa de Nord (9% 10% comparativ cu 1% 2% în Asia) [2], unde sunt mai frecvente haplotipurile antigenului leucocitar uman (human leukocyte antigen, HLA) asociate cu boala celiacă. Alte subtipuri PTCL au fost asociate cu afecțiuni autoimune cronice, cum ar fi HSTCL în boala Crohn [3]. În PTCL, raportul bărbați/femei este 2:1 iar vârsta mediană la momentul stabilirii diagnosticului se află între deceniile al șaselea și al șaptelea de viață, dar ambele tipare de vârstă și sex variază în funcție de diferitele subtipuri [2, 4, 5]. Subtipul ALCL ALK+ prezintă un prognostic mai bun față de alte entități PTCL, inclusiv față de perechea acestuia, ALK- [6]. Rapoarte recente au sugerat că diferența de prognostic dintre ALCL ALK+ și ALCL ALK poate fi datorată cel puțin parțial diferențelor legate de vârstă (pacienții cu ALK+ sunt în general mai tineri decât pacienții cu alte PTCL) [7]. HSTCL apare cel mai frecvent la bărbați tineri sau spre vârsta mijlocie, în contextul tratamentului imunosupresor [8]. diagnostic Diagnosticul PTCL trebuie să fie efectuat de către un expert în hemato-anatomo-patologie și trebuie să se bazeze, ori de câte ori este posibil, pe biopsia excizională a țesutului tumoral care 54

plazia celulelor dendritice foliculare (FDC, follicular dendritic cells), venule arborizate cu endoteliu înalt și o componentă substanțială de celule B, inclusiv blaștii celulei B infectați cu EBV [13]. Cazurile de ENKTCL prezintă CD3 (lanțul ε) intracitoplasmatic, în contrast cu alte subtipuri PTCL care exprimă CD3 numai pe suprafața celulară [3]. CD56 este util pentru diferențierea dintre EATL tipul I (CD8+/CD56 ) și tipul II (CD8 /CD56+), care este, de asemenea, cel mai adesea γδ+ și nu este asociat cu boala celiacă [3]. CD30 joacă un rol central în recunoașterea ALCL. ALCL este sistematic PAX5-negativ, frecvent pozitiv pentru antigenul membranar epitelial (EMA) și, la o treime din cazuri, CD45-negativ. Suplimentar, acesta este clasificat ca ALK+ sau ALK în funcție de apariția sau lipsa translocației clasice t(2;5) (sau una din variantele acesteia) [3, 9]. CD20 și PAX5 permit identificarea componentelor celulei B și pot ajuta la diferențierea ALCL ALK de limfomul Hodgkin clasic morfologic agresiv (PAX5+) cu caracteristici anaplazice. CD21 este util pentru dezvăluirea conținutului de FDC în AITL; CD68 vizualizează componenta histiocitară care poate ocazional să depășească numeric populația de celule neoplazice (de exemplu PTCL-NOS limfoepitelioid, varianta Lennert și varianta limfohistiocitară a ALCL). Evaluarea EBV [hibridizare in situ pentru regiunea codoare a virusului Epstein-Barr (EBER - Epstein-Barr encoding region)] este importantă în afecțiunile maligne ale celulei T, deoarece unele dintre aceste entități (de exemplu ENKTCL sau un subset din PTCL- NOS) prezintă status pozitiv pentru EBER în celulele neoplazice. stadializare și evaluarea riscului Sunt necesare o hemoleucogramă completă, teste biochimice de rutină din sânge inclusiv lactat dehidrogenaza (LDH) și acidul uric, precum și testele de screening pentru HIV, HTLV- 1, și hepatita B și C. La momentul inițial, pacienții trebuie să efectueze cel puțin o tomografie computerizată (CT) toracică și abdominală, precum și aspirat medular și biopsie medulară. Tomografia prin emisie de pozitroni cu 18 fluorodeoxiglucoză combinată cu tomografia computerizată ( 18 F-FDG PET/CT) este tot mai utilizată în PTCL ganglionar la momentul inițial și la repetarea stadializării, dar rolul acesteia la nivel de specificitate de subtip încă necesită clarificări viitoare. PET poate fi utilă în detectarea bolii reziduale la sfârșitul tratamentului, deși leziunile reziduale avide de FDG nu au specificitate și se recomandă confirmarea prin biopsie. Utilizarea PET/CT este recomandată în ENKTCL, în cazurile în care este documentată a fi o modalitate valoroasă pentru stadializare și planificarea tratamentului [14 18]. indicii de prognostic Indicele internațional de prognostic (IPI, International Prognostic Index) [19] este cel mai frecvent instrument prognostic utilizat în PTCL ganglionar. A fost propus un indice de prognostic pentru PTCL-NOS [20] cu modificări ulterioare [21], dar nu pare a fi în mod univoc mai util decât IPI original [4, 22]. Prin urmare, în scopuri de practică clinică, IPI este instrumentul încă recomandat. Sexul masculin a fost raportat a fi un fac- Limfoamele periferice cu celule T (peripheral T-cell lymphomas): Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare tor de prognostic negativ [5, 23]. În ENKTCL, numărul mare de copii EBV-ADN este corelat cu încărcătura tumorală și este un factor predictor al evoluției nefavorabile [24]. tratament PTCL ganglionar (PTCL-NOS, AITL, ALCL ALK+, ALCL ALK ) tratament de linia întâi. Strategiile terapeutice trebuie adaptate în funcție de factori precum vârsta, IPI și comorbiditățile existente, care definesc eligibilitatea pacientului pentru abordări cu doze intensificate. Ori de câte ori este posibil, este recomandată includerea într-un studiu clinic. Un algoritm de tratament pentru PTCL nou diagnosticat este prezentat în Figura 1A. Regimul cu ciclofosfamidă, hidroxidaunorubicină, vincristină și prednison (CHOP) sau variante ale acestuia a fost cel mai frecvent utilizat în PTCL ganglionare. La pacienții cu vârste sub 60 ani cu aspect histologic de ALCL ALK+, CHOP suplimentat cu etopozidă (CHOEP) a demonstrat unele rezultate benefice în ceea ce privește supraviețuirea fără evenimente, dar nu și supraviețuirea generală (SG). Administrarea CHOEP a fost posibilă în cea mai mare parte la pacienții tineri ( 60 ani), toxicitatea fiind un factor limitant la pacienții vârstnici [25]. Într-o cohortă mare de pacienți cu PTCL netratați anterior, un program de 6 cure de CHOEP cu administrare la interval de 2 săptămâni urmat de transplant autolog de celule stem (TACS) a demonstrat o rată de răspuns global (RRG) de 82%, iar 51% au obținut un răspuns complet (RC) [23]. După o perioadă mediană de urmărire de 4,5 ani, cele trei entități de PTCL ganglionar incluse au prezentat rate estimate la 5 ani ale supraviețuirii globale (SG) și ale supraviețuirii fără progresia bolii (SFP) de 70% și 61% (ALCL ALK ), 52% și 49% (AITL) și de 47% și 38% (PTCL-NOS). De asemenea, date populaționale recente indică faptul că administrarea înaintea TACS la pa cienții chimiosensibili este asociată cu îmbunătățirea SG [5]. Pe baza acestor date, un program secvențial CHOEP,,dose-dense urmat de TACS la pacienții sensibili la chimioterapie și eligibili pentru transplant reprezintă o abordare bazată pe dovezi adoptabilă în afara unui studiu clinic [III, B] (Figura 1A). Au fost încercate și alte regimuri de inducție, de exemplu combinații de săruri de platină și gemcitabină. La pacienții nou diagnosticați, un studiu clinic recent de fază II pentru testarea schemei de tratament PEGS (cisplatină, etopozidă, gemcitabină, și metilprednisolon) a demonstrat o RRG dezamăgitoare de 39% și o SFP la 2 ani de numai 14% [26]. Prin urmare, deși rolul antraciclinelor în PTCL este încă în dezbatere, schemele de tratament fără antracicline nu au reușit să-și demonstreze superioritatea față de CHOP/CHOEP ca regim standard de chimioterapie în afara studiilor clinice. La pacienții cu ALCL ALK+ cu risc scăzut (IPI scăzut/scăzut-intermediar), nu este recomandată consolidarea cu TACS, deoarece acești pacienți par să prezinte o evoluție mai favorabilă comparativ cu alte subtipuri PTCL, cu o supraviețuire fără eșec la 5 ani (failurefree survival, FFS) de 60% 80% [6]. Puținii pacienți cu boală cu adevărat localizată (stadiul I) trebuie să primească un program mai scurt de chimioterapie (de exemplu 3 cure), urmat de radioterapie locală, deoarece analize retrospective par să indice un avantaj în ceea ce privește supraviețuirea pentru abordarea terapeutică combinată în stadiile precoce de boală [27 29] 55

d Amore et al. Figura 1. Algoritm de management integrat (de exemplu, în funcție de factori de risc, stadiu și subtip histologic) în (A) tratamentul de linia întâi și (B) boală recidivată/refractară. (A) Stadiul I: program scurtat de chimioterapie (de exemplu 3 cure) urmate de RT cu intenție curativă (vezi secțiunea Radioterapie). *Pacienții cu ALCL ALK+ cu un profil de risc înalt (de exemplu IPI >2) trebuie să fie luați în considerare pentru consolidarea cu TACS, în timp ce la pacienții cu profil de risc scăzut nu este recomandat TACS. # dacă există donator disponibil. SMILE sau AspaMetDex. (B) $: Pralatrexat și romidepsin: aprobate de FDA, dar nu și de EMA. PTCL, limfoame periferice cu celule T; PTCL-NOS, PTCL fără alte specificații; AITL, limfomul angioimunoblastic cu celule T ; ALCL ALK+, limfom anaplazic cu celulă mare - kinaza limfomului anaplazic pozitivă; ALCL ALK-, ALCL - kinaza limfomului anaplazic negativă; EATL, limfomul cu celulă T asociat enteropatiei; HSTCL, limfomul hepatosplenic cu celule T ; ENKTCL, limfom extraganglionar cu celule natural killer/ celule T; CHOEP, ciclofosfamidă, hidroxidaunorubicină, vincristină, etopozidă, prednison; CHOP, ciclofosfamidă, hidroxidaunorubicină, vincristină, prednison; IVE/MTX, ifosfamidă, vincristină, etopozidă/metotrexat; ICE, ifosfamidă, etopozidă, și carboplatină; IVAC, ifosfamidă, citarabină, etopozidă; RP, răspuns parțial; RC, răspuns complet; allotcs, transplant alogenic de celule stem; TACS, transplant autolog de celule stem; rec/ref, recidivat/refractar; BV, brentuximab vedotin; DHAP, dexametazonă, citarabină în doză mare, cisplatină; SMILE, dexametazonă, metotrexat, ifosfamidă, L-asparaginază, etopozidă; SC, stadiu clinic; RT, radioterapie. 56

(vezi secțiunea Radioterapie). Pacienții cu stare precară care nu sunt eligibili pentru scheme intensive de chimioterapie pot fi luați în considerare pentru abordări mai puțin toxice cum sunt cele în monoterapie, de exemplu cu gemcitabină [30] sau bendamustină [31]. recidiva. Deși un număr acceptabil de pacienți cu PTCL ganglionar prezintă sensibilitate la chimioterapie, durata de răspuns este adesea scurtă, iar recidivele sunt frecvente. Cu excepția ALCL CD30+, nu există un standard de îngrijire pentru PTCL ganglionar recidivat/refractar. Singurul tratament de salvare aprobat global în PTCL este brentuximab vedotin (BV), un conjugat cu anticorpul anti-cd30 administrat la pacienții cu ALCL sistemic recidivat (indiferent de statusul ALK). Într-un studiu pivot de fază II, monoterapia cu BV la pacienții cu ALCL noncutanat cu tratament anterior puternic a demonstrat o RRG de 86% și o rată de RC de 57%, cu o perioadă mediană de răspuns de 12,6 luni [32]. Prin urmare, monoterapia cu BV orientat de anti-cd30 în ALCL recidivat/refractar este bazată pe dovezi și recomandată [III, A]. De asemenea, acest tratament poate fi utilizat pentru a permite trecerea pacienților eligibili către transplantul alogenic de celule stem (allotcs). Un algoritm de tratament propus este rezumat în Figura 1B. În PTCL ganglionar recidivat/refractar, altul decât ALCL, includerea într-un studiu clinic este ferm încurajată. În afara studiilor clinice, la pacienții cu o stare fizică bună, pot fi încercate regimurile chimioterapice combinate, precum DHAP (dexametazonă, citarabină în doză crescută, cisplatină) sau ICE (ifosfamidă, etopozidă, carboplatină) în cazul pacienților cu sensibilitate la chimioterapie și cu un donator disponibil, cu scopul realizării allotcs ca modalitate potențial curativă. La pacienții cu o stare generală precară, monoterapia cu gemcitabină sau bendamustină este în general bine tolerată, cu o RRG de aproximativ 50%, dar cu durată de răspuns modestă [30, 31]. În prezent, medicamente noi promițătoare sunt în curs de evaluare în studiile clinice. Dintre acești compuși noi, antifolatul pralatrexat și inhibitorii de histon deacetilază, romidepsin și belinostat, au fost recent aprobați condiționat în SUA, pe baza rezultatelor studiilor de fază II [33, 34]. În aceeași situație este și anticorpul anti-ccr4 mogamulizumab, ale cărui recomandări au fost recent extinse în Japonia de la leucemia/limfomul cu celule T al adultului la PTCL recidivat/refractar și mycosis fungoides transformat [35]. Pentru toți acești compuși noi sunt în curs de desfășurare studii de fază III în contextul terapiei inițiale. EATL tratament de linia întâi. În EATL, evoluția după chimioterapia standard CHOP este în general nefavorabilă. Raportări recente indică faptul că, pentru pacienții cu o stare fizică suficient de bună pentru a tolera o schemă de tratament cu chimioterapie mai agresivă, evoluția poate fi semnificativ îmbunătățită. O schemă de tratament cu ifosfamidă, vincristină, etopozidă, și metotrexat (IVE/ MTX) urmată de TACS a demonstrat rezultate promiţătoare, cu rate la 5 ani ale SG și ale SFP de 60% și, respectiv, 52% [36]. În plus, consolidarea CHOEP-14 cu TACS a demonstrat îmbunătățirea rezultatelor comparativ cu CHOP standard [III, B] [23]. Într-un studiu pe baza registrului Societății europene de transplant de sânge și măduvă osoasă Limfoamele periferice cu celule T (peripheral T-cell lymphomas): Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare (European Society for Blood and Marrow Transplantation), ratele la 4 ani ale SG și ale SFP pentru pacienții cu EATL care au beneficiat de regimuri intensive de inducție urmate de TACS la primul RC/răspuns parțial (RP) au fost de 59% și, respectiv, 54% [37]. Este dificilă estimarea proporției pacienților cu EATL candidați pentru terapii intensive, dar cel puțin jumătate dintre pacienții cu vârsta <70 ani pot fi luați în considerare pentru chimioterapie în doză standard. În cazul în care acești pacienți răspund la terapie, statusul lor de performanță se poate îmbunătăți, ceea ce permite tratamentul ulterior cu TACS. recidivă. În EATL recidivat/refractar nu poate fi recomandată nicio schemă de tratament specifică recidivei, bazată pe dovezi. Prin urmare, considerațiile descrise în cazul entităților ganglionare (a se vedea mai sus) sunt aplicabile și în EATL recidivat/refractar. La pacienții eligibili pentru transplant care își mențin sensibilitatea la chimioterapie la apariția recidivei și au un donator potrivit, trebuie încercat allotcs. ENKTCL tratament de linia întâi. Strategia de tratament pentru acest subtip de limfom este unică în contextul PTCL. Schemele de tratament ce conțin L-asparaginază, precum SMILE (dexametazonă, metotrexat, ifosfamidă, L-asparaginază, etopozidă) și AspaMetDex (L-asparaginază, metotrexat, dexametazonă), au demonstrat rezultate promițătoare [38, 39]. Schemele de tratament pe bază de antracicline (CHOP sau similare CHOP) nu sunt eficiente [40]. Suplimentarea chimioterapiei cu radioterapie reprezintă tratamentul preferat a bolii localizate [40]. Numărul de copii ADN EBV din plasmă sau sânge integral poate fi utilizat ca biomarker pentru răspuns; prin urmare, este recomandată monitorizarea seriată a numărului de copii ADN EBV [15]. ENKTCL prezintă aviditate pentru FDG, și, deși rolul PET/CT în evaluarea răspunsului nu este încă deplin clarificat, PET/CT este modalitatea de imagistică recomandată în ENKTCL. stadiile I II. Majoritatea pacienților se prezintă cu afectare nazală în stadiul I-II. În aceste cazuri, radioterapia combinată cu chimioterapia reprezintă tratamentul preferat [40, 41]. Chimioradioterapia concomitentă și chimioterapia secvențială cu scheme de tratament ce conțin L-asparaginază urmată de radioterapie par să aibă eficacitate comparabilă [III, A]. O doză de iradiere de >50 Gy este recomandată în cazurile în care radioterapia reprezintă singura abordare terapeutică. Cu toate acestea, cu ajutorul agenților de radiosensibilizare, cum este cisplatina, o doză săptămânală de ~40 Gy poate oferi o evoluție comparabilă. Nu este recomandată profilaxia la nivelul sistemului nervos central, deși boala implică regiunile nazale și paranazale. Cazurile de boală localizată în afara regiunii nazale sunt rare. Dacă este posibilă, radioterapia cu sau fără chimioterapie pare a fi un tratament mai eficace comparativ cu chimioterapia administrată ca tratament unic. Rolul chimioterapiei în doză înaltă urmată de transplant cu celule stem hematopoietice (TCSHTCSH) este încă controversat. La pacienții vârstnici și/sau la cei cu stare generală precară, este recomandată radioterapia ca unică abordare terapeutică. 57

d Amore et al. stadiile III IV. Schemele de chimioterapie ce conțin L-asparaginază trebuie să fie preferate în tratamentul de linia întâi [III, A]. Dacă se obține remisiunea completă, este recomandată chimioterapia în doze mari cu TCSH. TACS este de preferat din cauza mortalității crescute asociate tratamentului în cazul allotcs. Pentru pacienții vârstnici și cu stare generală precară, poate fi recomandat tratamentul cu L-asparaginaza în monoterapie sau scheme ușoare de chimioterapie (AspaMetDex sau SMILE cu doză modificată) [42]. recidivă. Este ferm recomandată repetarea biopsiei înaintea administrării oricărui tratament, deoarece unele dintre leziunile PET-pozitive pot reprezenta modificări inflamatorii secundare ulcerației. Alegerea unui regim de salvare depinde de tipul tratamentului primar și durata răspunsului. În recidiva precoce (<12 luni) după tratamentul anterior pe bază de antracicline, trebuie să fie luate în considerare regimurile pe bază de L-asparaginază. Pentru pacienții care au beneficiat în avans de scheme de tratament cu L-asparaginază, poate fi luată în considerare o schemă de tratament pe bază de gemcitabină (de exemplu GELOX, gemcitabină, L-asparaginază, oxaliplatină) pentru tratamentul de salvare [41]. Deși datele specifice transplantului sunt foarte limitate, trebuie luate în considerare TACS sau allotcs la pacienții eligibili pentru transplant. Ambele modalități trebuie să fie testate preferabil în studiile clinice. HSTCL tratament de linia întâi. HSTCL prezintă unul dintre cele mai nefavorabile prognostice dintre toate PTCL, cu ratele la 5 ani ale FFS și SG mai mici de 10%. Toate cazurile trebuie să fie tratate cu chimioterapie la momentul diagnosticului. Deși majoritatea pacienților prezintă răspunsuri scurte la terapia pe bază de antracicline, dovezi limitate sugerează că aceștia ar putea să răspundă la scheme de tratament de inducție pe bază de săruri de platină/citarabină. În cazul sensibilității la chimioterapia de inducție, se recomandă consolidarea în avans cu TACS sau allotcs la toți pacienții eligibili, deoarece aceasta le poate oferi singura șansă pentru o remisiune durabilă [8, 43]. Recent, au fost propuse scheme de tratament intense, precum ICE, IVAC (ifosfamidă, citarabină, etopozidă) sau CHOEP/EPOCH,,dose-dense (etopozidă, vincristină, doxorubicină, ciclofosfamidă și prednison) și a fost recomandată consolidarea cu TACS sau allotcs la pacienții cu o stare fizică bună [IV, B] [23, 44]. recidivă. Nu poate fi recomandată nicio schemă de tratament specifică recidivei, bazată pe dovezi în HSTCL recidivat/ refractar. Dacă se obține sensibilitatea la chimioterapie prin schemele de tratament curente pentru recidivă, trebuie încercat allotcs la pacienții eligibili, deoarece a fost descris un efect grefă-contra-gazdă și în boala recidivată/refractară. radioterapie PTCL pare a fi mai puțin sensibil la radioterapie comparativ cu limfoamele agresive cu celule B [45] și pot fi necesare doze mai mari de radiații, deși dozele rămân încă scăzute față de majoritatea tumorilor solide. tratament de linia întâi Cele mai multe tipuri de PTCL se prezintă de obicei cu boală avansată. Puținii pacienți cu boală localizată pot fi tratați cu radioterapie locală după chimioterapie [27 29], deși nu există dovezi randomizate în ceea ce privește această abordare. Dozele recomandate sunt de 30 40 Gy [46]. Din cauza sensibilității ceva mai scăzute a PTCL la radioterapie, dozele de 40 Gy trebuie să fie preferate, în special dacă limfomul rezidual este prezent după chimioterapie. Volumul tratat trebuie să includă doar volumul implicat inițial, cu margini de incertitudine adecvate, în conformitate cu principiile radioterapiei pe regiunea implicată (ISRT, involved-site radiotherapy) [47]. Trebuie efectuate examinări imagistice de calitate crescută înainte de chimioterapie pentru a permite planificarea optimă a radioterapiei ulterioare. Trebuie să se utilizeze tehnici moderne de radioterapie pentru a reduce la minimum toxicitatea pe termen lung [47]. ENKTCL au caracteristici speciale. Acestea afectează cel mai frecvent cavitatea nazală, sinusurile paranazale și inelul Waldeyer. Radioterapia este o parte importantă a tratamentului și ar trebui să fie administrată precoce [III, A] [15, 48]. Pacienții aflați în stadiul I de boală pot fi tratați numai cu radioterapie în doză de 50 Gy [49]. Alternativ, și pentru pacienți cu factori de risc sau boală în stadiul II, administrarea concomitentă a chimioterapiei cu o schema de tratament ce conține săruri de platină și radioterapie în doză de 50 Gy reprezintă o opțiune [41]. În cazul unor regimuri de chimioterapie mai eficace, poate fi utilizată chimioradioterapia secvenţială cu dozele de iradiere de 45-50 Gy. ENKTCL este adesea distructiv la nivel local și poate infiltra extensiv în submucoasa tractului aerodigestiv superior. Este recomandat un volum generos de ISRT, care să acopere în întregime organele afectate de limfom înainte de chimioterapie plus structurile adiacente, cu preocupare pentru boala subclinică. Trebuie să fie utilizate tehnici imagistice avansate, ce includ PET/CT și rezonanță magnetică nucleară, precum și tehnici de radioterapie conformațională. boală recidivată/refractară Radioterapia paliativă poate fi utilizată pentru a trata boala simptomatică locală. De obicei, pot fi utilizate doze paliative de 30 Gy în 10 fracții. transplant autolog de celule stem (TACS) tratament de linia întâi Nu există studii prospective randomizate pentru a ghida clinicianul în decizia terapeutică de a efectua consolidare cu TACS la prima remisiune comparativ cu așteptarea vigilentă. S-au acumulat o serie de date prospective din literatură ce evaluează tratamentul inițial cu TACS în PTCL [23, 50 52]. Datele populaționale recente indică de asemenea că tratamentul inițial cu TACS la pacienții cu sensibilitate la chimioterapie este asociat cu îmbunătățirea SG [5]. Entitățile ganglionare (PTCL-NOS, AITL și ALCL, limitat în cea mai mare parte la cazurile ALK ) reprezintă majoritatea pacienților înrolați în studii clinice. Pacienții cu ALCL ALK+ au fost de obicei 58

excluși din studiile privind tratamentul inițial cu TACS, având în vedere evoluția superioară a acestora după CHOP sau scheme similare cu CHOP. Cel mai amplu studiu prospectiv privind evaluarea consolidării cu TACS în PTCL de novo a fost efectuat de grupul Nordic, în care pacienții care au atins RC sau RP după un program bazat pe administrarea CHOEP,,dose-dense ca tratament de inducție au primit condiționare cu BEAM (carmustină, etopozidă, citarabină, melfalan) și TACS. Cu mențiune faptului că datele provin din studii de faza II, tratamentul cu TACS în prima remisiune pare destul de posibil și benefic în subsetul de pacienți selecționați cu PTCL eligibili pentru transplant [III, B]. transplant alogenic de celule stem (allotcs) AlloTCS reprezintă o opțiune cu potențial curativ pentru pacienții afectați de PTCL. Rezultatele primului studiu prospectiv de fază II au demonstrat răspunsuri susținute la pacienții cu PTCL recidivat/refractar, ceea ce sugerează existența unui posibil efect grefă-contra-limfom-cu celulă T [III, B] [53, 54]. Mortalitatea fără recidivă (non-relapse mortality, NRM) a fost scăzută, ceea ce susține posibilitatea unui allotcs cu condiționare de intensitate redusă (CIR-alloTCS), chiar și la pacienții cu tratament puternic anterior. De asemenea, analizele retrospective și cele bazate pe registre au confirmat că allotcs poate genera răspunsuri pe termen lung la pacienții cu PTCL recidivat/refractar [55 58]. În subtipurile extraganglionare, datele sunt anecdotice, dar în general susțin posibilitatea și eficacitatea allotcs. Într-un studiu prospectiv recent raportat care a inclus pacienți netratați anterior, după o fază de inducţie cu chimioimunoterapie intensivă, pacienții care au răspuns la tratament au fost randomizați pentru TACS sau allotcs în funcție de existența unui donator înrudit disponibil cu HLA identic sau a unui donator neînrudit compatibil [59]. Dimensiunea eșantionului nu a permis identificarea unei abordări preferate dintre cele două; cu toate acestea, pacienții la care s-a efectuat allo- sau autotransplant au prezentat o SFP la 4 ani de 69% și, respectiv, de 70%. În concluzie, allotcs reprezintă o opțiune validă de tratament la pacienții eligibili pentru transplant cu PTCL recidivat, chiar și după eșecul unui autotransplant anterior. Beneficiul este mai evident la pacienții cu sensibilitate la chimioterapie. Va fi preferat CIR-alloTCS față de o abordare mieloablativă pentru a reduce NRM. În contextul tratamentului inițial, allotcs trebuie să se efectueze în principal în cadrul studiilor clinice. boală recidivată/refractară Pentru pacienții cu PTCL recidivat/refractar, opțiunile potențial curative includ consolidarea fie cu TACS, fie cu allotcs. Deși transplantul este recomandat adesea în mod corespunzător, nu toți pacienții sunt capabili să efectueze această intervenție din cauza bolii înalt refractare și progresive. În literatura de specialitate rămân controverse în privința rezultatelor pe termen lung ale TACS în aceste condiții [60]. Limfoamele periferice cu celule T (peripheral T-cell lymphomas): Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare medicină personalizată Două abordări personalizate sunt acceptate în prezent pe scară largă și sunt aprobate în mod oficial în tratamentul PTCL. Una este utilizarea L-asparaginazei în tratamentul ENKTCL, iar cealaltă este utilizarea BV, un conjugat cu anticorpul anti-cd30 pentru tratamentul ALCL recidivat/refractar cu scopul de a permite trecerea pacienţilor eligibili către allotcs. De asemenea, BV este testat în prezent ca parte a tratamentului în avans la pacienții cu PTCL CD30-pozitivi cu excepția ALCL. Acumularea cunoștințelor despre mecanismele moleculare implicate în patogeneza PTCL este în creștere. Acest lucru poate duce la abordări noi și la tratamente noi și țintite mai bune într-un viitor apropiat. În prezent, nu sunt disponibile abordări bazate pe dovezi pentru medicina personalizată în tratamentul pacienților cu PTCL-NOS, AITL, EATL și HSTCL. În aceste condiții, vor fi necesare studii suplimentare pentru identificarea markerilor moleculari care pot conduce la progrese în medicina personalizată. evaluarea răspunsului și monitorizare În PTCL sistemic, trebuie să se realizeze o evaluare intermediară pentru stabilirea sensibilității la chimioterapie. Creșterea dovezilor care susțin că PTCL sunt tumori cu o aviditate constantă pentru FDG [61, 62] oferă justificarea utilizării PET/CT, în special în contextul evaluării bolii reziduale. Testele imagistice cu scop diagnostic (CT sau PET/CT) trebuie să fie repetate la sfârșitul tratamentului împreună cu o biopsie medulară (doar dacă există implicare medulară inițială). În prezent, nu este posibilă nicio recomandare bazată pe dovezi în ceea ce privește durata urmăririi. Cu toate acestea, în studiul clinic Nordic NLG-T-01, unde o cohortă de 160 pacienți cu PTCL evaluați sistemic au fost urmăriți pe o perioadă mediană de 5 ani (interval: 2 8 ani), 7% dintre toate recidivele au apărut după 2 ani [23]. În baza acestor rezultate, se recomandă un program de urmărire ce constă în istoricul medical și examenul fizic la fiecare 3 luni timp de 1 an, la fiecare 6 luni timp de încă 2 ani, iar apoi o dată pe an pentru detecția tumorilor secundare sau a altor reacții adverse pe termen lung [V, C]. Efectuarea de examinări CT la 6, 12, și 24 de luni după finalizarea tratamentului reprezintă o practică comună, dar nu există nicio dovadă clară care să susțină că testele imagistice de rutină la pacienţii aflați în remisiune completă oferă vreun avantaj în privința evoluției [V, C]. Nu este recomandată supravegherea de rutină prin examinare PET. metodologie Aceste ghiduri de practică clinică au fost elaborate conform procedurilor standard de operare ESMO pentru dezvoltarea de ghiduri de practică clinică, www.esmo.org/guidelines/ ESMO- Guidelines-Methodology. Literatura relevantă a fost selectată de către autorii experți. Nivelurile de evidență și gradele de recomandare au fost aplicate utilizând sistemul prezentat în tabelul 2. Afirmațiile fără grade alocate au fost considerate practică clinică standard justificată de către experți și corpul profesoral ESMO. Acest manuscris a fost supus unui proces de revizuire anonimă. 59

d Amore et al. Tabelul 2. Nivelurile de evidență și gradele de recomandare (adaptat după Infectious Diseases Society of America-United States Public Health Service Grading System a ) Niveluri de evidenţă I Evidenţe din cel puţin un studiu mare, randomizat, controlat, cu calitate metodologică bună (potenţial scăzut de eroare sistematică) sau din meta-analizele unor studii randomizate bine efectuate fără heterogenitate II Studii randomizate mici sau studii randomizate mari cu o suspiciune de eroare sistematică (calitate metodologică mai redusă) sau meta-analizele acestor studii sau ale unor studii cu heterogenitate demonstrată III Studii de cohortă prospective IV Studii de cohortă retrospective sau studii caz-control V Studii fără grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile experților Grade de recomandare A Evidenţe solide ale eficacităţii cu un beneficiu clinic substanţial, puternic recomandat B Evidențe puternice sau moderate ale eficacității, dar cu un beneficiu clinic limitat, în general recomandat C Evidenţe insuficiente ale eficacităţii sau beneficiul nu depășește riscul sau dezavantajele (evenimente adverse, costuri ), opţional D Evidenţe moderate împotriva eficacităţii sau ale unor rezultate nefavorabile, în general nerecomandat E Evidenţe puternice împotriva eficacităţii sau ale unor rezultate nefavorabile, nu este niciodată recomandat a Cu permisiune din partea Infectious Diseases Society of America [63]. conflicte de interese FA a raportat participarea în comitete consultative științifice și onorarii de speaker din partea: Takeda, Norpharma, Kyowa Kirin, CTI Life Sciences, Seattle Genetics, Infinity. Sprijin pentru cercetare: Sanofi, Amgen. PG a raportat Comitete consultative științifice și onorarii de speaker din partea: Takeda. LT a raportat fonduri pentru cercetare din partea Sanofi, Amgen, Roche și Mundipharma. WSK: Sprijin pentru cercetare prin granturi din partea Takeda, Novartis, Celgene, Roche. LS a raportat Comitete consultative științifice și onorarii de speaker din partea: Takeda. PC a raportat participarea în comitete consultative științifice și onorarii de speaker din partea: Takeda, Celgene, Roche, Novartis, Sanofi, Gilead, Janssen. ML a raportat onorarii din partea Celgene, Janssen-Cilag, Roche, Amgen, Mundipharma și Teva; contracte de cercetare din partea Celgene, Pfizer, Mundipharma și Roche; fonduri primite din partea Amgen, Roche și Takeda. MBP nu a declarat conflicte de interes. bibliografie 1. Willemze R, Hodak E, Zinzani PL et al. Primary cutaneous lymphomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2013; 24(Suppl 6): vi149 vi154. 2. Vose J, Armitage J, Weisenburger D. International peripheral T-cell and natural killer/tcell lymphoma study: pathology fi ndingsand clinical outcomes. J Clin Oncol 2008; 26: 4124 4130. 3. Swerdlow S, Campo E, Harris NL et al. Eds. WHO Classifi cation of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissue. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2008. 4. Pedersen MB, Hamilton-Dutoit SJ, Bendix K et al. Evaluation of clinical trial eligibility and prognostic indices in a population-based cohort of systemic peripheral T-cell lymphomas from the Danish Lymphoma Registry. Hematol Oncol 2014 [Epub ahead of print]. 5. Ellin F, Landstrom J, Jerkeman M, Relander T. Real-world data on prognostic factors and treatment in peripheral T-cell lymphomas: a study from the Swedish Lymphoma Registry. Blood 2014; 124: 1570 1577. 6. Savage KJ, Harris NL, Vose JM et al. ALK- anaplastic large-cell lymphoma is clinically and immunophenotypically different from both ALK+ ALCL and peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specifi ed: report from the International Peripheral T-Cell Lymphoma Project. Blood 2008; 111: 5496 5504. 7. Sibon D, Fournier M, Briere J et al. Long-term outcome of adults with systemic anaplastic large-cell lymphoma treated within the Groupe d Etude des Lymphomes de l Adulte trials. J Clin Oncol 2012; 30: 3939 3946. 8. Ferreri AJ, Govi S, Pileri SA. Hepatosplenic gamma-delta T-cell lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol 2012; 83: 283 292. 9. Gaulard P, de Leval L. Pathology of peripheral T-cell lymphomas: where do we stand? Semin Hematol 2014; 51: 5 16. 10. Asano N, Suzuki R, Kagami Y et al. Clinicopathologic and prognostic signifi cance of cytotoxic molecule expression in nodal peripheral T-cell lymphoma, unspecifi ed. Am J Surg Pathol 2005; 29: 1284 1293. 11. de Leval L, Rickman DS, Thielen C et al. The gene expression profi le of nodal peripheral T-cell lymphoma demonstrates a molecular link between angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL) and follicular helper T (TFH) cells. Blood 2007; 109: 4952 4963. 12. Iqbal J, Weisenburger DD, Greiner TC et al. Molecular signatures to improve diagnosis in peripheral T-cell lymphoma and prognostication in angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Blood 2010; 115: 1026 1036. 13. de Leval L, Gaulard P. Pathology and biology of peripheral T-cell lymphomas. Histopathology 2011; 58: 49 68. 14. Chan WK, Au WY, Wong CY et al. Metabolic activity measured by F-18 FDG PET in natural killer-cell lymphoma compared to aggressive B- and T-cell lymphomas. Clin Nucl Med 2010; 35: 571 575. 15. Kwong YL, Anderson BO, Advani R et al. Management of T-cell and natural-killer cell neoplasms in Asia: consensus statement from the Asian Oncology Summit 2009. Lancet Oncol 2009; 10: 1093 1101. 16. Zhou X, Lu K, Geng L et al. Utility of PET/CT in the diagnosis and staging of extranodal natural killer/t-cell lymphoma: a systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2014; 93: e258. 17. Tse E, Kwong YL. How I treat NK/T-cell lymphomas. Blood 2013; 121: 4997 5005. 18. Moon SH, Cho SK, Kim WS et al. The role of 18F-FDG PET/CT for initial staging of nasal type natural killer/t-cell lymphoma: a comparison with conventional staging methods. J Nucl Med 2013; 54: 1039 1044. 19. A predictive model for aggressive non-hodgkin s lymphoma. The International Non- Hodgkin s Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993; 329: 987 994. 60

Limfoamele periferice cu celule T (peripheral T-cell lymphomas): Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare 20. Gallamini A, Stelitano C, Calvi R et al. Peripheral T-cell lymphoma unspecifi ed (PTCL- U): a new prognostic model from a retrospective multicentric clinical study. Blood 2004; 103: 2474 2479. 21. Went P, Agostinelli C, Gallamini A et al. Marker expression in peripheral T-cell lymphoma: a proposed clinical-pathologic prognostic score. J Clin Oncol 2006; 24: 2472 2479. 22. Gutierrez-Garcia G, Garcia-Herrera A, Cardesa T et al. Comparison of four prognostic scores in peripheral T-cell lymphoma. Ann Oncol 2011; 22: 397 404. 23. d Amore F, Relander T, Lauritzsen GF et al. Up-front autologous stem-cell transplantation in peripheral T-cell lymphoma: NLG-T-01. J Clin Oncol 2012; 30: 3093 3099. 24. Suzuki R, Yamaguchi M, Izutsu K et al. Prospective measurement of Epstein-Barr virus-dna in plasma and peripheral blood mononuclear cells of extranodal NK/Tcell lymphoma, nasal type. Blood 2011; 118: 6018 6022. 25. Schmitz N, Trumper L, Ziepert M et al. Treatment and prognosis of mature T-cell and NK-cell lymphoma: an analysis of patients with T-cell lymphoma treated in studies of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood 2010; 116: 3418 3425. 26. Mahadevan D, Unger JM, Spier CM et al. Phase 2 trial of combined cisplatin, etoposide, gemcitabine, and methylprednisolone (PEGS) in peripheral T-cell non- Hodgkin lymphoma: Southwest Oncology Group Study S0350. Cancer 2013; 119: 371 379. 27. Weisenburger DD, Savage KJ, Harris NL et al. Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specifi ed: a report of 340 cases from the International Peripheral T-cell Lymphoma Project. Blood 2011; 117: 3402 3408. 28. Zhang XM, Li YX, Wang WH et al. Survival advantage with the addition of radiation therapy to chemotherapy in early stage peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specifi ed. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013; 85: 1051 1056. 29. Zhang XM, Li YX, Wang WH et al. Favorable outcome with doxorubicin-based chemotherapy and radiotherapy for adult patients with early stage primary systemic anaplastic large-cell lymphoma. Eur J Haematol 2013; 90: 195 201. 30. Zinzani PL, Venturini F, Stefoni V et al. Gemcitabine as single agent in pretreated T- cell lymphoma patients: evaluation of the long-term outcome. Ann Oncol 2010; 21: 860 863. 31. Damaj G, Gressin R, Bouabdallah K et al. Results from a prospective, open-label, phase II trial of bendamustine in refractory or relapsed T-cell lymphomas: the BENTLY trial. J Clin Oncol 2013; 31: 104 110. 32. Pro B, Advani R, Brice P et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large-cell lymphoma: results of a phase II study. J Clin Oncol 2012; 30: 2190 2196. 33. O Connor OA, Pro B, Pinter-Brown L et al. Pralatrexate in patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma: results from the pivotal PROPEL study. J Clin Oncol 2011; 29: 1182 1189. 34. Piekarz RL, Frye R, Prince HM et al. Phase 2 trial of romidepsin in patients with peripheral T-cell lymphoma. Blood 2011; 117: 5827 5834. 35. Ogura M, Ishida T, Hatake K et al. Multicenter phase II study of mogamulizumab (KW-0761), a defucosylated anti-cc chemokine receptor 4 antibody, in patients with relapsed peripheral T-cell lymphoma and cutaneous T-cell lymphoma. J Clin Oncol 2014; 32: 1157 1163. 36. Sieniawski M, Angamuthu N, Boyd K et al. Evaluation of enteropathy-associated Tcell lymphoma comparing standard therapies with a novel regimen including autologous stem cell transplantation. Blood 2010; 115: 3664 3670. 37. Jantunen E, Boumendil A, Finel H et al. Autologous stem cell transplantation for enteropathy-associated T-cell lymphoma: a retrospective study by the EBMT. Blood 2013; 121: 2529 2532. 38. Kwong YL, Kim WS, Lim ST et al. SMILE for natural killer/t-cell lymphoma: analysis of safety and effi cacy from the Asia Lymphoma Study Group. Blood 2012; 120: 2973 2980. 39. Jaccard A, Gachard N, Marin B et al. Effi cacy of L-asparaginase with methotrexate and dexamethasone (AspaMetDex regimen) in patients with refractory or relapsing extranodal NK/T-cell lymphoma, a phase 2 study. Blood 2011; 117: 1834 1839. 40. Kim WS, Song SY, Ahn YC et al. CHOP followed by involved fi eld radiation: is it optimal for localized nasal natural killer/t-cell lymphoma? Ann Oncol 2001; 12: 349 352. 41. Yamaguchi M, Tobinai K, Oguchi M et al. Concurrent chemoradiotherapy for localized nasal natural killer/t-cell lymphoma: an updated analysis of the Japan clinical oncology group study JCOG0211. J Clin Oncol 2012; 30: 4044 4046. 42. Yang L, Liu H, Xu XH et al. Retrospective study of modifi ed SMILE chemotherapy for advanced-stage, relapsed, or refractory extranodal natural killer (NK)/T cell lymphoma, nasal type. Med Oncol 2013; 30: 720. 43. Tanase A, Schmitz N, Stein H et al. Allogeneic and autologous stem cell transplantation for hepatosplenic T-cell lymphoma: a retrospective study of the EBMT Lymphoma Working Party. Leukemia 2015; 29: 686 688. 44. Voss MH, Lunning MA, Maragulia JC et al. Intensive induction chemotherapy followed by early high-dose therapy and hematopoietic stem cell transplantation results in improved outcome for patients with hepatosplenic T-cell lymphoma: a single institution experience. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2013; 13: 8 14. 45. Sakata K, Fuwa N, Kodaira T et al. Analyses of dose-response in radiotherapy for patients with mature T/NK-cell lymphomas according to the WHO classifi cation. Radiother Oncol 2006; 79: 179 184. 46. Lowry L, Smith P, Qian W et al. Reduced dose radiotherapy for local control in non- Hodgkin lymphoma: a randomised phase III trial. Radiother Oncol 2011; 100: 86 92. 47. Illidge T, Specht L, Yahalom J et al. Modern radiation therapy for nodal non-hodgkin lymphoma-target defi nition and dose guidelines from the International Lymphoma Radiation Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014; 89: 49 58. 48. Huang MJ, Jiang Y, Liu WP et al. Early or up-front radiotherapy improved survival of localized extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal-type in the upper aerodigestive tract. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 70: 166 174. 49. Bi XW, Li YX, Fang H et al. High-dose and extended-fi eld intensity modulated radiation therapy for early-stage NK/T-cell lymphoma of Waldeyer s ring: dosimetric analysis and clinical outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013; 87: 1086 1093. 50. Corradini P, Dodero A, Farina L et al. Allogeneic stem cell transplantation following reduced-intensity conditioning can induce durable clinical and molecular remissions in relapsed lymphomas: pre-transplant disease status and histotype heavily infl uence outcome. Leukemia 2007; 21: 2316 2323. 51. Rodriguez J, Conde E, Gutierrez A et al. Frontline autologous stem cell transplantation in high-risk peripheral T-cell lymphoma: a prospective study from The Gel-Tamo Study Group. Eur J Haematol 2007; 79: 32 38. 52. Reimer P, Rudiger T, Geissinger E et al. Autologous stem-cell transplantation as fi rstline therapy in peripheral T-cell lymphomas: results of a prospective multicenter study. J Clin Oncol 2009; 27: 106 113. 53. Corradini P, Dodero A, Zallio F et al. Graft-versus-lymphoma effect in relapsed peripheral T-cell non-hodgkin s lymphomas after reduced-intensity conditioning followed by allogeneic transplantation of hematopoietic cells. J Clin Oncol 2004; 22: 2172 2176. 54. Dodero A, Spina F, Narni F et al. Allogeneic transplantation following a reducedintensity conditioning regimen in relapsed/refractory peripheral T-cell lymphomas: longterm remissions and response to donor lymphocyte infusions support the role of a graft-versus-lymphoma effect. Leukemia 2012; 26: 520 526. 55. Kim SW, Tanimoto TE, Hirabayashi N et al. Myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for non-hodgkin lymphoma: a nationwide survey in Japan. Blood 2006; 108: 382 389. 56. Le Gouill S, Milpied N, Buzyn A et al. Graft-versus-lymphoma effect for aggressive T- cell lymphomas in adults: a study by the Societe Francaise de Greffe de Moelle et de Therapie Cellulaire. J Clin Oncol 2008; 26: 2264 2271. 57. Smith SM, Burns LJ, van Besien K et al. Hematopoietic cell transplantation for systemic mature T-Cell non-hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 2013; 31: 3100 3109. 58. Kyriakou C, Canals C, Goldstone A et al. High-dose therapy and autologous stemcell transplantation in angioimmunoblastic lymphoma: complete remission at transplantation is the major determinant of outcome Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 2008; 26: 218 224. 59. Corradini P, Vitolo U, Rambaldi A et al. Intensifi ed chemo-immunotherapy with or without stem cell transplantation in newly diagnosed patients with peripheral T-cell lymphoma. Leukemia 2014; 28: 1885 1891. 60. Zinzani PL. High-dose therapy and stem cell transplantation. Semin Hematol 2010; 47(Suppl 1): S15 S17. 61. Tsukamoto N, Kojima M, Hasegawa M et al. The usefulness of (18) Ffl uorodeoxyglucose positron emission tomography ((18) F-FDG-PET) and a comparison of (18) F-FDG-pet with (67)gallium scintigraphy in the evaluation of lymphoma: relation to histologic subtypes based on the World Health Organization classifi cation. Cancer 2007; 110: 652 659. 62. Khong PL, Pang CB, Liang R et al. Fluorine-18 fl uorodeoxyglucose positron emission tomography in mature T-cell and natural killer cell malignancies. Ann Hematol 2008; 87: 613 621. 63. Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2001; 33: 139 144. 61