Cuprins I.2. Interconversia grupelor functionale (IGF)... - 2 - I.3. Mecanismul SE arom... - 4 - I.4. Orientarea SE arom... - 5 - I.4.1. Orientarea in cazul celei de a doua substitutii... - 5 - I.4.2 Orientarea in cazul celei de a treia substitutii... - 6 - I.5. Substitutia nucleofila (SN) aromatica... - 7 - II. Disconexii C-X... - 9 - II.1. Introducere... - 9 - II.2. Reactia S N 2... - 9 - - 1 -
I.2. Interconversia grupelor functionale (IGF) Grupele introduse la nucleul aromatic pot da in continuare transformari utile in sinteze. Halogenoderivatii aromatici, avand halogen nereactiv, servesc in sinteza organica la obtinerea compusilor Grignard: Din compusi organo-magnezieni se obtin acizi organici, alcooli benzilici substituiti sau compusi aromatici deuterati, conform schemei urmatoare: Prin oxidarea grupei alchil se formeaza acid carboxilic aromatic; prin clorurare fotochimica sau termica se obtin derivati reactivi, din care prin substitutie nucleofila se formeaza diverse grupe functionale (hidroxi, eter, mercapto, amino, cian, etc.): Cetonele cu grupa carbonil situata in pozitie benzilica (fenonele), obtinute prin acilare, pot da urmatoarele transformari: Aldehidele aromatice rezultate prin formilare dau aditii nucleofile obisnuite (NaHSO 3, HCN, organo-magnezieni) precum si reactii specifice: condensare benzoinica, reactie Canizzaro, condensare Perkin: - 2 -
Nitroderivatii aromatici formeaza prin reducere intramoleculara, functie de conditiile de reactie, amine sau derivati ai hidroxilaminei, care pot fi oxidati la nitrozoderivati. Prin reducere intermoleculara, in mediu bazic, rezulta azoderivati sau hidrazoderivati: Hidrazoderivatii in mediu acid dau transpozitie benzidinica: Produsul de transpozitie, benzidina, este un intermediar important in fabricarea colorantilor. Acizii sulfonici aromatici, prin topire alcalina (Kekule), formeaza fenoli (fenol, rezorcina, -naftol, -naftol). Procedeul are aplicabilitate industriala. Sulfoclorura acetanilidei (denumita CAS), serveste in industrie pentru sinteza sulfamidelor: p-toluensulfoclorura (clorura de tosil) este folosita in laboratorul de chimie organica pentru obtinerea tosilatilor, cu care se pot face substitutii nucleofile, exact ca in cazul derivatilor halogenati: - 3 -
Clorurile de benzil, rezultate in reactia de clorometilare, au clorul foarte reactiv. Servesc, prin substitutii, la obtinerea altor grupe functionale, dupa cum s-a arat mai sus. Azoderivatii obtinuti prin cuplare azoica sunt coloranti foarte pretiosi. In laborator, prin reducerea lor, se obtin hidrazoderivati sau amine primare: Reducerea la amine se face in mediu acid cu Zn / HCl sau in mediu bazic cu ditionit de sodiu (hidrosulfit). I.3. Mecanismul SEarom Recatiile de substitutie din seria aromatica decurg in doua etape: Etapa I: reactantul electrofil (E + ) se aditioneaza la nucleul aromatic formand un intermediar carbocationic, care a fost numit complex sau ion areniu (Wheland, 1942). In acest intermediar atomul de carbon de care este legat reactantul electofil si-a modificat hibridizarea de la sp 2 la sp 3, iar starea aromatica este desfiintata: Etapa a II-a: ionul Wheland elimina un proton si se restabileste starea aromatica: Variatia energiei sistemului pe masura desfasurarii substitutiei are urmatorul aspect: - 4 -
I.4. Orientarea SEarom I.4.1. Orientarea in cazul celei de a doua substitutii In benzen toate cele sase pozitii sunt echivalente. Introducerea unui substituent face ca nucleul aromatic sa-si modifice reactivitatea. Substituentii care maresc reactivitatea inelului aromatic si orienteaza cel de-al doilea substituent in pozitiile orto si para sunt substituenti de ordin I. Marirea reactivitatii nucleului aromatic se datoreaza efectelor electronice inductiv si electromer donoare de electroni (efectul electromer se mai numeste efect de rezonanta, de conjugare, de mezomerie). Aceste efecte maresc nucleofilicitatea nucleului aromatic si stabilizeaza intermediarul cationic. Ilustram efectul +E pentru acetanilida: Tot substituenti de ordin I sunt si halogenii din halogenobenzeni, insa acestia dezactiveaza nucleul aromatic pentru SE. Dezactivarea usoara rezulta din insumarea celor doua efecte electronice, efectul inductiv atragator de electroni (-I) puternic si efectul de conjugare (+E) slab. Substituentii care dezactiveaza nucleul aromatic pentru SE si orienteaza cel de-al doilea substituent in pozitia meta sunt substituenti de ordinul II. Acestia contin elemente electronegative si manifesta efecte electronice atragatoare de electroni (-I si / sau -E). Ilustram aceste efecte in cazul moleculei de benzaldehida: - 5 -
Se observa faptul ca cele mai dezactivate pentru atacul electrofil sunt pozitiile orto si para. Tabelul urmator cuprinde orientarea SE arom si efectul substituentilor asupra reactivitatii nucleului aromatic. Tabelul I.1.: Efectul substituentilor asupra reactivitatii nucleului aromatic Orientare Grupa functionala Efectul asupra reactivitatii nucleului a -OH -NH 2, -NHCH 3, -N(CH 3 ) 2 activare puternica -OCH 3, -OCOCH 3 orto si para -NHCOCH 3 activare moderata -CH 3 -C 6 H 5 activare slaba -Hlg (F, Cl, Br, I) dezactivare slaba meta -COR (R= H, CH 3, OCH 3, NH 2 ) -CN, -SO 3 H, NO 2 -C(Hlg) 3, -N + (CH 3 ) 3 dezactivare puternica a) benzenul este etalon I.4.2 Orientarea in cazul celei de a treia substitutii Pentru nucleul aromatic disubstituit in cazul introducerii celui de-al treilea substituent se pot intalni doua situatii: a) Cei doi substituenti preexistenti au efecte de orientare concordante. Un exemplu este m-xilenul: Rezulta doi izomeri, dintre care primul este produsul majoritar. Impiedicarea sterica face ca m-xilenul sa se substitue greu in pozitia 2, cantitatea obtinuta de izomer depinzand de volumul substituentilor de pe nucleu si de volumul reactantului electrofil. b) Cand cei doi substituenti preexistenti au efecte de orientare discordante, substituentul care activeaza cel mai puternic nucleul conduce substitutia. Acest fapt este ilustrat mai jos: - 6 -
I.5. Substitutia nucleofila (SN) aromatica In sinteza organica se aplica substitutia halogenului aromatic reactiv. Activarea se face de catre grupe atragatoare de electroni situate in pozitiile orto si/sau para fata de halogen. Reactia decurge in doua etape similar cu SE arom. Exemplificam pentru substituirea clorului din p-nitroclorobenzen: Prima etapa este o aditie a nucleofilului la atomul de carbon din pozitia ipso (cel care poarta halogenul). Se formeaza un carbanion (intermediar Meisenheimer, 1902), care in etapa a doua elimina ionul de clorura, refacandu-se starea aromatica. Diagrama de energie este similara cu cea de la SE arom. Grupele atragatoare de electroni stabilizeaza intermediarul Meisenheimer prin efect inductiv si electromer daca sunt orientate in orto si para fata de halogen: De asemenea, au aplicatii preparative reactiile sarurilor de diazoniu ale aminelor aromatice cu eliminarea atomului de azot: Reactiile prezentate in schema urmatoare sunt denumite SN 1 aromatice, prin similitudine cu reactiile unimoleculare din seria alifatica: - 7 -
a) CuX: reactie Sandmeyer; HX (Cu I ): reactie Gattermann b) reactie radicalica Exemplificam reactia de reducere a sarurilor de diazoniu penru sinteza toluenului substituit in pozitia meta: Se porneste de la p-toluidina, care prin substitutie electrofila in pozitia orto fata de grupa amino (cu efect puternic activator) formeaza anilina disubstituita. In continuare prin diazotare si reducere se formeaza produsul dorit. - 8 -
II. Disconexii C-X II.1. Introducere In acest capitol se discuta disconexia legaturii C-X, unde X este un heteroatom electronegativ (O, S sau N). De asemenea, X poate fi si o grupa cian. Daca aceasta disconexie se aplica alchilderivatilor, atunci ne referim la retrosinteza alcoolilor, eterilor, tioalcoolilor, tioeterilor si aminelor: Sinteza compusului dorit are loc prin reactie de substitutie S N 2. Daca disconexia C-X se aplica acilderivatilor, atunci ne referim la retrosinteza esterilor, tioesterilor si amidelor: Sinteza compusului dorit are loc prin reactia de substitutie nucleofila la acizi carboxilici si derivati functionali ai acizilor carboxilici. II.2. Reactia SN2 Substitutia nucleofila bimoleculara, notata S N 2, este o reactie foarte utila in sinteza organica. Prin aceasta inlocuire se pot obtine practic toate grupele functionale din chimia organica pornind de la un derivat halogenat. In reactiile S N 2 ca substrat se pot folosi esteri ai acizilor sulfonici, ca de exemplu tosilati, usor de preparat astfel: Reacția S N 2 decurge bine la substraturi primare si secundare. In schema urmatoare sunt prezentate reactii de inlocuire a halogenului alifatic. S-au trecut in ordine: reactanti nucleofili din grupa a VII-a (ionul fluorura si iodura), nucleofili din grupa a VI-a cu centrul nucleofil la oxigen sau sulf si reactanti nucleofili cu centrul la azot: - 9 -
HF, AgF, HgF 2 ; KF/CH 3 CN R F NaI/acetona R I NaOH/H 2 O R OH R'ONa sau ArONa R OR' R R'COONa/HMPA R O CO R' NaSH R SH OAr Reactie Finkeistein schimb de halogen sinteza Williamson R Br R'SNa sau ArSNa R SR' R SAr R OTs NaNO 2 R NO 2 NaN 3 R N3 NH 3 R NH2, R 2 NH, R 3 N, R 4 N + Br - O C NH C O R NH 2 reactie Gabriel a) NaCN R CN NaC CH R C CH 1) H 2 C(COOEt) 2 /EtONa 2) H 2 O R CH 2 COOH 1) CH 3 COCH 2 COOEt/EtONa 2) H 2 O R' 2 CuLi R R' R CH 2 C O CH 3 R'Na R R' reactie Wurtz LiAlH 4 R H a) dupa substitutia halogenului, N-alchilamida formata se hidrolizeaza sau se hidrazinolizeaza pentru a se obtine amina primara: - 10 -
b) cuprat, reactiv Gilman: Sunt cuprinse in tabel si sase reactii de formare a unei legaturi C-C prin atacul nucleofil al unui carbanion. Reducerea derivatilor halogenati cu ionul hidrura este o reactie de laborator pentru indepartarea halogenului dintr-un compus organic. - 11 -